Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) constituent l'ensemble des règles de qualité juridiquement contraignantes régissant la fabrication des médicaments, depuis les locaux et le personnel jusqu'à la documentation et la libération des lots. Dans l'UE, tout fabricant de médicaments doit être titulaire d'une autorisation de fabrication et se conformer aux BPF. Pour les cosmétiques, les BPF sont également requises, mais la conformité est présumée dès lors qu'ils respectent la norme harmonisée EN ISO 22716.
Aux Pays-Bas, l'Inspection de la santé et de la jeunesse (IGJ) contrôle les fabricants de produits pharmaceutiques et délivre les certificats de bonnes pratiques de fabrication (BPF). Les cosmétiques relèvent d'une réglementation différente et d'un autre organisme de contrôle. Nous expliquons ci-dessous l'origine des règles BPF, leurs exigences, les responsables et les conséquences d'un non-respect de ces règles par un fabricant.
Qu'est-ce que les BPF?
Les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) constituent un système d'assurance qualité garantissant la production et le contrôle constants des produits selon des normes établies. Le principe est que la qualité ne peut être testée a posteriori ; elle doit être intégrée à chaque étape de la production.
Les tests effectués sur un médicament fini ont leurs limites. Toutes les impuretés ne peuvent être détectées et chaque unité ne peut être analysée. La qualité ne peut être garantie que si l'ensemble du processus de production est réalisé de manière prescrite et contrôlée. Les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) spécifient donc comment et dans quelles conditions un médicament est fabriqué. Toutes les matières premières, les produits intermédiaires et le produit fini sont contrôlés, et chaque étape est consignée dans la documentation du lot. Si un problème survient ultérieurement dans un lot, il doit être possible de retracer son processus de fabrication, d'identifier les personnes ayant effectué les tests et de connaître les matières premières utilisées.
Les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) visent à maîtriser les risques typiques de la production pharmaceutique, tels que la contamination croisée (un produit contaminé par des composants d'un autre) et les erreurs d'étiquetage. Elles s'inscrivent dans le cadre plus large du système qualité pharmaceutique, qui englobe également le développement des produits, la gestion des risques et l'amélioration continue.
Les BPF sont également importantes pour le commerce international. La plupart des pays n'autorisent l'importation et la vente que des médicaments produits conformément aux normes BPF reconnues. L'UE a conclu des accords de reconnaissance mutuelle avec plusieurs pays, dont les États-Unis, en vertu desquels les autorités s'appuient sur les inspections BPF réalisées par les uns et les autres.
D’où viennent les règles des BPF ?
Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ont été développées aux États-Unis suite à une série d'incidents liés à des médicaments contaminés et dangereux. La loi fédérale américaine sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques de 1938 exigeait la preuve de l'innocuité d'un médicament avant sa commercialisation, et les exigences des BPF ont été intégrées à la législation américaine dans les années 1960. L'Organisation mondiale de la Santé a par la suite publié des lignes directrices internationales sur les BPF, et les pays européens ont élaboré des règles communes qui font désormais partie du droit de l'Union européenne.
États-Unis
Les entreprises qui exportent des médicaments vers les États-Unis doivent se conformer aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) en vigueur, définies par la Food and Drug Administration (FDA). Ces BPF sont énoncées dans le Titre 21 du Code des réglementations fédérales (CFR), notamment dans les parties 210 et 211 relatives aux produits pharmaceutiques finis. La FDA effectue également des inspections auprès des fabricants situés hors des États-Unis.
Union européenne
Au sein de l'UE, les règles fondamentales relatives aux médicaments à usage humain sont définies par la directive 2001/83/CE. Les principes des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les médicaments à usage humain sont énoncés dans la directive (UE) 2017/1572 de la Commission, qui a remplacé la directive 2003/94/CE. Pour les substances actives, le règlement délégué (UE) n° 1252/2014 de la Commission est applicable. Concernant les médicaments vétérinaires, les BPF sont désormais régies par le règlement (UE) 2019/6 relatif aux médicaments vétérinaires et ses dispositions d'application.
Les lignes directrices détaillées figurent dans le volume 4 d'EudraLex , recueil des règles de l'UE relatives aux médicaments. Ce manuel pratique d'application des principes des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) comprend des chapitres consacrés au système qualité, au personnel, aux locaux et équipements, à la documentation, à la production, au contrôle qualité, aux activités externalisées, aux réclamations et rappels de produits, ainsi qu'à l'auto-inspection. Des annexes sont également prévues pour certains produits, comme les médicaments stériles. L'Agence européenne des médicaments (EMA) coordonne les inspections et l'évaluation scientifique des médicaments au sein de l'UE.
Pays-Bas
Aux Pays-Bas, la loi néerlandaise sur les médicaments (Geneesmiddelenwet) transpose la réglementation européenne. Toute personne fabriquant des médicaments, y compris leur conditionnement et leur étiquetage, doit être titulaire d'une autorisation de fabrication (fabrikantenvergunning) et se conformer aux bonnes pratiques de fabrication (BPF). Cette autorisation est délivrée au nom du ministre de la Santé, du Bien-être et des Sports après inspection par l'IGJ (Inspection générale de la justice). Le Conseil d'évaluation des médicaments (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) évalue les demandes d'autorisation de mise sur le marché.
D'autres règles peuvent s'appliquer en complément des BPF. La directive relative aux médicaments falsifiés (2011/62/UE) et le règlement délégué (UE) 2016/161 imposent un identifiant unique et un dispositif anti-falsification sur l'emballage de la plupart des médicaments sur ordonnance. Les substances pouvant servir à la fabrication de médicaments (précurseurs) sont soumises à des réglementations européennes et néerlandaises distinctes, et la loi néerlandaise sur l'opium (Opiumwet) s'applique aux substances contrôlées.
Que requiert concrètement la mise en œuvre des BPF ?
Les BPF exigent un système de qualité pharmaceutique documenté couvrant le personnel, les locaux, les équipements, les matières premières, la production, le contrôle qualité et la gestion des réclamations. Le fabricant doit le mettre en place, l'appliquer et le maintenir à jour, y compris pour les médicaments destinés à l'exportation.
En pratique, les principales exigences sont les suivantes.
- Personnel qualifié et formé, avec des tâches clairement définies et des règles d'hygiène strictes, notamment l'obligation de signaler toute maladie ou plaie ouverte susceptible d'affecter le produit.
- Des locaux et des équipements adaptés, qualifiés, propres et entretenus
- Matériaux, contenants et étiquettes approuvés, et étiquetage correct des matières premières, des produits intermédiaires et des produits finis
- Instructions de travail écrites et approuvées (procédures opérationnelles standard) rédigées en langage clair, et formation à leur utilisation
- Des procédés de fabrication validés et des dossiers de lots complets démontrant que chaque étape a été réalisée correctement.
- Enregistrement et analyse de tout écart par rapport aux instructions
- Contrôle qualité assuré par des laboratoires et des instruments adéquats, et traçabilité complète de chaque lot, de la matière première au client.
- Stockage et transport corrects, procédure de rappel des lots et traitement approprié des réclamations relatives à la qualité
La documentation est au cœur du système. La règle d'or des inspections est simple : si un acte n'est pas consigné, il est considéré comme inexistant. Un processus correctement exécuté mais non documenté sera tout de même considéré comme une non-conformité aux BPF.
Qui est responsable au sein de l'entreprise ?
Les BPF attribuent des responsabilités spécifiques au personnel clé : le responsable de production, le responsable du contrôle qualité et la personne qualifiée (PQ). Les responsables de production et du contrôle qualité doivent être indépendants l’un de l’autre.
La personne qualifiée (PQ) bénéficie d'un statut juridique particulier. Conformément à la directive 2001/83/CE et à la loi relative aux médicaments, tout fabricant doit disposer en permanence d'au moins une PQ. La PQ doit certifier que chaque lot a été fabriqué et contrôlé conformément à la loi et à l'autorisation de mise sur le marché avant sa libération. Sans cette certification, le lot ne peut être mis sur le marché. La PQ est également responsable personnellement, raison pour laquelle elle souhaite généralement disposer d'une description écrite claire de ses missions et du pouvoir d'arrêter la production d'un lot.
Accords d'externalisation et de qualité
Lorsqu'une entreprise sous-traite la fabrication ou les tests à une autre entreprise, les BPF exigent un contrat écrit définissant les responsabilités de chaque partie. Le chapitre 7 du volume 4 d'EudraLex décrit le contenu d'un tel accord qualité.
Le donneur d'ordre demeure responsable de la qualité de son produit et doit évaluer la compétence du sous-traitant. L'accord qualité précise notamment qui autorise la libération des lots, comment les écarts et les modifications sont signalés, si la sous-traitance est autorisée et comment se déroulent les audits. D'un point de vue juridique, il est judicieux d'aligner l'accord qualité sur le contrat d'approvisionnement commercial. Les conflits entre les deux, par exemple concernant la prise en charge des coûts d'un rappel de produit, n'apparaissent souvent qu'au moment du rejet d'un lot.
Supervision, certification BPF et application
Aux Pays-Bas, l'IGJ inspecte périodiquement les fabricants et délivre un certificat de bonnes pratiques de fabrication (BPF) en cas de conformité. Si un fabricant ne respecte pas les exigences, il peut se voir refuser le certificat BPF et son autorisation de fabrication peut être suspendue ou retirée.
L'IGJ inspecte également les fabricants situés hors de l'UE, à la demande de l'EMA ou du CBG. Lorsqu'un fabricant mentionné dans une autorisation de mise sur le marché ne respecte pas les BPF, le CBG peut décider, en concertation avec l'IGJ et d'autres autorités européennes, de le retirer du dossier d'autorisation. Si ce retrait risque d'entraîner une pénurie de médicament aux Pays-Bas, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de la signaler au Centre de notification des pénuries et des défauts de médicaments (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).
L'IGJ peut également imposer des mesures administratives, telles qu'une injonction assortie d'une pénalité (last onder dwangsom) ou d'une amende administrative (bestuurlijke boete) en vertu de la loi sur les médicaments. Vous pouvez former un recours (bezwaar) contre ces décisions auprès de l'autorité compétente, puis faire appel devant le tribunal administratif. Le délai pour former un recours est de six semaines à compter de la date de notification de la décision (article 6:7 de la loi générale sur le droit administratif, Awb).
Un manquement aux BPF peut également avoir des conséquences civiles. Un acheteur ou un titulaire de licence peut engager la responsabilité du fabricant pour rupture de contrat, et le producteur d'un produit défectueux est responsable envers les personnes lésées en vertu des règles de responsabilité du fait des produits, conformément aux articles 6:185 à 6:193 du Code civil bulgare. Pour les demandes d'indemnisation pour préjudice corporel, nous orientons nos clients vers un avocat spécialisé.
Les BPF s'appliquent-elles également aux cosmétiques ?
Oui. Conformément à l'article 8 du règlement (CE) n° 1223/2009 relatif aux produits cosmétiques, ces derniers doivent être fabriqués selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF). La conformité est présumée lorsque la fabrication suit la norme harmonisée applicable, à savoir la norme EN ISO 22716:2007.
La norme ISO 22716 définit les lignes directrices relatives à la production, au contrôle, au stockage et à l'expédition des produits cosmétiques. Elle couvre des aspects tels que le personnel, les locaux, les équipements, les matières premières et les emballages, la production, les produits finis, le laboratoire de contrôle qualité, le traitement des produits non conformes, les déchets, la sous-traitance, les écarts, les réclamations et les rappels de produits, la gestion des modifications et les audits internes. La norme précise qu'elle ne traite pas de la recherche et du développement, de la distribution des produits finis, de la sécurité du personnel ni de la protection de l'environnement. Ces sujets relèvent d'autres réglementations, notamment en matière de santé et de sécurité au travail et de droit de l'environnement.
L'utilisation de cette norme est facultative, mais elle constitue le moyen le plus simple de prouver sa conformité. Un fabricant qui utilise une autre méthode doit être en mesure de démontrer qu'il atteint le même niveau de qualité et de sécurité.
Aux Pays-Bas, le règlement relatif aux produits cosmétiques est complété par le décret relatif aux produits cosmétiques (Warenwetbesluit cosmetische producten). La surveillance des produits cosmétiques relève de l'Autorité néerlandaise de sécurité des aliments et des produits de consommation (NVWA), et non de l'IGJ. La personne responsable qui met un produit cosmétique sur le marché de l'UE doit tenir un dossier d'information sur le produit comprenant une description du procédé de fabrication et une déclaration de conformité aux bonnes pratiques de fabrication (article 11 du règlement relatif aux produits cosmétiques).
En résumé
- Les BPF constituent un système de qualité juridiquement contraignant pour la fabrication des médicaments, basé dans l'UE sur la directive 2001/83/CE, la directive (UE) 2017/1572 et le volume 4 d'EudraLex.
- Aux Pays-Bas, les fabricants doivent obtenir une licence de fabrication en vertu de la loi sur les médicaments ; l’IGJ inspecte et délivre les certificats BPF.
- Chaque lot doit être certifié par une personne qualifiée avant sa mise en circulation.
- En cas d'externalisation, un accord qualité écrit est obligatoire ; assurez-vous qu'il soit aligné sur votre contrat commercial.
- Pour les cosmétiques, les BPF sont requises en vertu de l'article 8 du règlement (CE) n° 1223/2009, et la conformité est présumée lorsque la norme EN ISO 22716 est respectée ; la NVWA supervise.
Foire aux questions
Un certificat GMP est-il la même chose qu'une licence de fabrication ?
Non. L'autorisation de fabrication est l'autorisation de fabriquer des médicaments. Le certificat BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) confirme qu'une inspection a conclu à la conformité du fabricant aux BPF. En pratique, les deux sont liés : sans conformité aux BPF, il est impossible d'obtenir ou de conserver une autorisation.
Qui contrôle la conformité aux BPF aux Pays-Bas ?
Pour les médicaments, l'IGJ inspecte les fabricants aux Pays-Bas et, à la demande de l'EMA ou de la CBG, également en dehors de l'UE. Pour les cosmétiques, c'est la NVWA qui est l'autorité de surveillance.
Puis-je m'opposer à une mesure prise par l'IGJ ?
Oui. Contre une décision telle qu'une amende administrative ou une injonction assortie d'une pénalité, vous pouvez former un recours dans un délai de six semaines. Après la décision relative au recours, vous pouvez faire appel devant le tribunal administratif.
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